Мутации в гетерозиготном состоянии

Что такое синдром Жильбера: причины, симптомы, лечение

Этиология и патогенез

Синдром Жильбера развивается при встраивании нового динуклеотида в ген UGT1A1, расположенный в локусе Q37 2-й хромосомы. При этом частично блокируется выработка фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы, которая ответственна за превращение свободного билирубина в связанный. Первый накапливается в плазме, из-за чего снижается способность гепатоцитов к поглощению билирубина, изменяются свойства транспортных белков крови. Пигмент легко связывается с эластичной тканью сосудов, склер глаз, кожи. Это становится причиной желтухи.

Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. Существует 2 варианта мутации: гетерозиготный и гомозиготный. В первом случае активность фермента снижается не более чем на 30%, значительные клинические признаки не появляются. При гомозиготных мутациях действие УДФГТ становится слабее на 40-60%, что сопровождается выраженной симптоматикой. Интенсивность ее достигает пика на фоне усиленной выработки билирубина.

СЖ приводит к дефектам на клеточной стенке эритроцитов. Это вызывает снижение их эластичности и разрушение. Гемолиз становится причиной хронической анемии и повышения уровня билирубина.

Клинические проявления

Современная классификация форм болезни строится на вариантах клинического течения. Российский врач-гастроэнтеролог, к.м.н. Шулятьев И. С. разработал новую классификацию синдрома Жильбера.

  1. Диспепсическая форма: тошнота, диарея или запор, отрыжка, отсутствие аппетита, желчный стул. Симптоматика присутствует у 50% больных.
  2. Астеновегетативная форма: депрессия, утомляемость, головокружение, потливость, тяжесть в околосердечной зоне, неспособность концентрировать внимание. Диагностируется у 30% людей, обратившихся за помощью.
  3. Желтушная форма: желтушный цвет кожи и склер, печеночная маска, зернистость под верхним веком. 11% пациентов.
  4. Латентная форма: клинические симптомы заболевания отсутствуют. При этом уровень билирубина повышен. Возникает холемия без желтухи. Встречается у 9% заболевших.

У большинства пациентов присутствуют все перечисленные признаки. Форму болезни определяют зависимо от интенсивности симптомов. Часто у больных отмечаются эпизодические боли в правом подреберье. У четверти пациентов умеренно увеличивается печень (выступает на 1-2 см за край реберной дуги). Иногда размер выступающего края достигает 4-5 см.

Болезнь протекает с периодами обострения и ремиссии. При соблюдении диеты и приеме необходимых препаратов симптомы стихают, но не исчезают полностью. Рецидивы развиваются после погрешностей в диете, приема алкоголя, на фоне воспаления печени, желчного пузыря, гемолитических процессов с усиленным выбросом билирубина.

Диагностика

Диагноз ставится на основании анамнестических данных (опрос пациента), лабораторных и аппаратных методов диагностики. Больному назначают стандартный комплекс анализов крови и мочи:

  • ОАК;
  • ОАМ;
  • развернутая биохимия;
  • КЩС+электролиты;
  • гемоконтактные инфекции;
  • вирусные гепатиты;
  • коагулограмма.

При необходимости проводится прямой ДНК-тест поврежденного гена.

Биохимический анализ крови при синдроме Жильбера имеет характерные особенности.

  1. Показатель непрямого билирубина достигает 80-95% от общего показателя.
  2. Активность печеночных ферментов остается в норме.
  3. Липидный профиль не имеет заметных сдвигов.
  4. Показатели общего билирубина варьируются от 25 до 60 мкмоль/л при норме менее 17,1 мкмоль/л.

ОБ достигает 120-130 мкмоль/л после оперативных вмешательств, инфекций гепатобилиарной системы, состояний, сопровождающихся усиленным разрушением эритроцитов.

Повышение билирубина выше 60 мкмоль/л требует тщательного обследования. СЖ необходимо отличать от сходных процессов. В первую очередь — от синдрома Криглера-Найяра II типа.

У 1/3 пациентов на фоне билирубинемии отмечалось увеличение уровня Hb выше 160 г/л. Это обусловлено избыточным уровнем цветового пигмента, который путем определенных реакций преобразуется в гемоглобин. Скорость оседания эритроцитов при этом увеличивалась. У пациентов с незначительно повышенным билирубином изменений со стороны уровня красных кровяных телец не было выявлено.

Проводится дифференциальная диагностика с синдромами Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона, Ротора. Исключают хронический гепатит. При первичном обращении больному назначают консультацию:

Проводят УЗИ органов брюшной полости для исключения очагов хронической инфекции и длительного капиллярного кровотечения.

Для точного определения синдрома Жильбера используется ДНК-тест. Исследуется промоторная область гена. Цель анализа – определение количества повторов ТА. В норме этот показатель не превышает 6. Материал – кровь, взятая в пробирку с этилендиаминтетрауксусной кислотой.

При заболевании полного излечения добиться не удается. Для снижения непрямого билирубина, повышения конъюгационной способности печени и стабилизации клеточных мембран назначают средства:

  • Фенобарбитал – 3 мкг/кг/сут.;
  • Зисорин – 0,6 г 1 раз в неделю;
  • урсодезоксихолевая кислота – 12 мкг/кг/сут., курсами по 3 месяца весной и осенью;
  • витамины группы B, эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале), Коэнзим Q10.

Фенобарбитал используют в составе седативных средств (Валокордин, Корвалол). Это снижает уровень билирубина и стабилизирует психоэмоциональное состояние больного. Лечение проводят до нормализации показателей пигментного обмена. Далее терапию возобновляют при рецидивах заболевания. Если уровень билирубина близок к норме, необходимость в приеме лекарств отсутствует.

Диета важна при лечении гипербилирубинемии. Назначают второй вариант стола №5 по Певзнеру. Суточный калораж составляет 2300-2600 ккал. Белки, жиры и углеводы – 110, 80 и 350 г соответственно. 60% белков должно быть животного происхождения. Режим питания дробный — 5-6 раз в сутки. Пищу запекают или готовят на пару. Объем питья – 2 л в сутки и более. Это способствует выведению излишков билирубина с мочой.

В список рекомендованных к употреблению блюд входят:

  • овощной суп;
  • манная каша;
  • фрикадельки;
  • суфле;
  • нежирный сыр;
  • отварная вермишель;
  • некрепкий чай;
  • отвар шиповника;
  • минеральная вода.
  • тугоплавкие жиры;
  • жирная рыба;
  • борщ;
  • вареные яйца;
  • тушеные и жареные блюда;
  • сливки;
  • кумыс;
  • майонез;
  • свежий хлеб;
  • крепкий чай, кофе;
  • маринады.

Соблюдение диеты позволяет снизить уровень билирубина на 5-10% без лекарств.

Народные средства

Большинство народных рецептов для снижения билирубина обладают детоксикационным действием. Необходимо частое употребление отваров на основе:

  • ромашки аптечной;
  • шиповника;
  • пустырника;
  • женьшеня.

Они ускоряют выведение пигмента с мочой, стабилизируют психоэмоциональное состояние за счет седативного действия трав. Метод при одобрении врачом используется как вспомогательный при обострениях СЖ или поддерживающий во время ремиссии.

Лечение, основанное на употреблении слабительных отваров, эффект не производит. Несвязанный билирубин циркулирует в крови, не попадая в печень. Он не выделяется в кишечник и не выводится с калом. При диспепсическом течении болезни допускается использование:

Растения снижают кислотность желудочного сока, уменьшают диспепсию.

Возможные осложнения

Распространенное осложнение синдрома Жильбера — инфекция желчевыводящих путей, которая встречается у 27% больных. Проявляется усилением желтухи, нарушением оттока желчи, отечностью желчевыводящих путей. Она является причиной микроабсцедирования паренхимы печени и развития печеночной недостаточности. Лечение – антибактериальные и противовоспалительные средства, гепатопротекторная терапия.

В единичных случаях болезнь Жильбера приводит к формированию пигментных конкрементов в желчном пузыре. Основная симптоматика – тяжесть в правом подреберье, приступы печеночной колики. Лечение – неинвазивная деструкция камня, оперативное удаление заполненного конкрементами желчного пузыря.

Прогноз благоприятный. Продолжительность жизни больных синдромом Жильбера не отличается от показателей здоровых людей. Иногда развивается хронический портальный гепатит из-за снижения функции гепатоцитов и прогноз несколько ухудшается. Все осложнения болезни поддаются медикаментозной коррекции. Снизить риск рецидивов патологии можно, строго соблюдая рекомендациям по питанию, принимая лекарства, избегая повышенных физических и психоэмоциональных нагрузок.

Диагностика моногенных нарушений

Моногенные дефекты (детерминированные одним геном) наблюдают чаще, чем хромосомные. Диагностика заболеваний обычно начинается

с анализа клинических и биохимических данных, родословной пробанда (лица, у которого впервые выявлен дефект), типа наследования. Моногенные болезни могут иметь аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессив-ный и Х-сцепленный типы наследования. В настоящее время идентифицировано более 4000 моногенных нарушений.

Читайте также  Узловая тахикардия причины

Аутосомно-доминантные нарушения. Доминантными называют наследственные заболевания, проявляющиеся в гетерозиготном состоянии, то есть при наличии только одного аномального гена (мутантный аллель). Для заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования характерны следующие особенности.

■ У каждого поражённого болен один из родителей (за исключением мутаций, возникших de novo).

■ У поражённого, состоящего в браке со здоровым супругом, в среднем половина детей больна, а вторая половина здорова.

■ У здоровых детей поражённого собственные дети и внуки здоровы.

■ Мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой.

■ Заболевание проявляется в каждом поколении.

Аутосомно-рецессивные нарушения клинически проявляются только в гомозиготном состоянии, то есть при наличии мутации в обоих аллелях данного генетического локуса. Для заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования характерны следующие особенности.

■ Рождение больного ребёнка у фенотипически здоровых родителей означает, что отец и мать гетерозиготны по патологическому гену [четверть их детей будут поражены (гомозиготы по патологическому гену), три четверти — здоровы (две четверти гетерозиготы, четверть гомозиготы по нормальному гену)].

■ При вступлении в брак больного рецессивным заболеванием и человека с нормальным генотипом все их дети будут фенотипически здоровыми, но гетерозиготными по патологическому гену.

■ При вступлении в брак больного и гетерозиготного носителя половина их детей будут больны, половина здоровыми, но гетерозиготными по патологическому гену.

■ При вступлении в брак двух больных одним и тем же рецессивным заболеванием все их дети будут больны.

■ Мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой.

■ Гетерозиготные индивиды фенотипически нормальны, но являются носителями одной копии мутантного гена.

Х-сцепленные нарушения. Поскольку дефектные гены располагаются в хромосоме X, клинические проявления и тяжесть заболевания различны у мужчин и женщин. У женщин две хромосомы Х, поэтому они могут быть гетеро- или гомозиготными по мутантному гену, следовательно, вероятность развития заболевания у них зависит от его рецессивности/доминантности. У мужчин только одна хромосома Х, поэтому у них при унаследовании патологического гена заболевание развивается во всех случаях, независимо от рецессивности или доминантности дефектного гена.

Для Х-сцепленного доминантного наследования характерны следующие особенности.

■ Поражённые мужчины передают заболевание всем своим дочерям, но не сыновьям.

■ Гетерозиготные женщины передают болезнь половине своих детей независимо от их пола.

■ Гомозиготные женщины передают болезнь всем своим детям.

Для Х-сцепленного рецессивного наследования характерны следующие особенности.

■ Болеют почти исключительно мужчины.

■ Мутация всегда передаётся через гетерозиготную мать, которая фено-типически здорова.

■ Больной мужчина никогда не передаёт заболевание своим сыновьям.

■ Все дочери больного мужчины будут гетерозиготными носительницами.

■ Женщина-носительница передаёт заболевание половине своих сыновей, ни одна из её дочерей не будет больна, но половина из них окажутся носительницами.

Для диагностики моногенных наследственных заболеваний применяют методы прямой и непрямой ДНК-диагностики. Использование прямых методов диагностики возможно лишь для клонированных генов с известной нуклеотидной последовательностью полноразмерной кодовой ДНК. При использовании прямых методов (ДНК-зонды, ПЦР) объектом молекулярного анализа является сам ген, точнее мутация этого гена, идентификация которой и составляет основную задачу исследования. Использование такого подхода особенно эффективно при наличии точной информации о природе, частоте и локализации наиболее распространённых (доминирующих по частоте) мутаций соответствующих генов. Главное преимущество прямого метода — высокая, доходящая до 100% точность диагностики.

Тем не менее существует огромное количество моногенных наследственных болезней, для которых мутации не установлены либо не найдены мажорные (главные, наиболее частые) мутации в исследуемых популяциях. Кроме того, практически при всех моногенных заболеваниях, помимо мажорных мутаций, существуют многочисленные минорные (редкие) мутации. Наконец, всегда существует возможность присутствия у больного неизвестных мутаций, что не позволяет использовать прямые методы. В таких случаях используют непрямые (косвенные) методы молекулярной диагностики. Непрямой подход основан на выявлении сцепленных с геном полиморфных маркёров, с помощью которых проводят идентификацию хромосом, несущих мутантный ген в семьях высокого риска, то есть у родителей больного и его ближайших родственников.

Большинство наиболее распространённых моногенных дефектов проявляется нарушениями обмена веществ. Поэтому научной группой ВОЗ разработана и рекомендована к практическому применению следующая классификация моногенных наследственных заболеваний обмена веществ.

■ Наследственные нарушения обмена аминокислот.

■ Наследственные нарушения обмена углеводов.

■ Наследственные нарушения обмена липидов.

■ Наследственные нарушения обмена стероидов.

■ Наследственные нарушения обмена пуринов и пиримидинов.

■ Наследственные нарушения обмена соединительной ткани.

■ Наследственные нарушения обмена гема и порфиринов.

■ Наследственные нарушения обмена в эритроцитах.

■ Наследственные нарушения обмена металлов.

■ Наследственные нарушения обмена билирубина.

■ Наследственные нарушения всасывания в пищеварительном тракте.

Исследование спектра мутаций гена MEFV в популяции Ростовской области

Периодическая болезнь (ПБ) (синонимы: семейная средиземноморская лихорадка, армянская болезнь) — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся повторяющимися эпизодами жара и асептического воспаления серозных и синовиальных оболочек (Sohar E. et al., 1967). Тяжесть симптомов варьирует индивидуально, даже среди членов одной семьи. Амилоидоз, ведущий к отказу почек, является самым тяжелым осложнением. Основным методом лечения, предотвращающим это осложнение, является применение колхицина. В случае неэффективности/непереносимости колхицина возможно применение других лекарственных средств, в том числе генно-инженерных биологических препаратов (ингибиторы ИЛ-1β и др.) (Арутюнян М. В., Акопян Г. С., 2000; Shohat M., Halpern G. J., 2011; Федоров Е. С. и др., 2013).

Причиной заболевания являются мутации в гене MEFV (MEDITERRANIAN FEVER), локализованном на коротком плече хромосомы 16 (16p13.3) (Booth D. R. et al., 2000; Саркисян Т. Ф. и др., 2007). Ген MEFV функционирует преимущественно в гранулоцитах, продуктом является белок пирин (маренострин). Данный белок состоит из 781 аминокислотного остатка и относится к семейству ядерных факторов. Белок пирин участвует в регуляции воспалительного процесса и аппоптоза. Предполагается, что в норме пирин контролирует воспалительный процесс путем деактивации иммунного ответа. Мутантный белок теряет способность обратной регуляции воспаления (Mkrtchan G. M. et al., 2006; Giaglis S. et al., 2007; Shohat M., Halpern G. J., 2011).

К настоящему времени зафиксировано более 80 мутаций, которые являются миссенс-мутациями (Федоров Е. С. и др., 2013). Разное клиническое течение может быть обусловлено разными мутациями. Самой распространенной мутацией является M694V, которая в гомозиготном и компаунд-гетерозиготном состояниях приводит к развитию наиболее тяжелых симптомов заболевания и более ранней манифестации и чаще всего сопровождается развитием амилоидоза почек; отмечена также плохая реакция на колхицин (Dewalle M. et al., 1998; Giaglis S. et al., 2007; Shohat M., Halpern G. J., 2011; Ong F. et al., 2012). В гомозиготном состоянии в основном встречаются мутации V726A, M680I и R761H. При сравнении клинических симптомов у больных гетерозигот по этим четырем мутациям с гомозиготами наблюдается 90 %-ная корреляция (Саркисян Т. Ф. и др., 2007; Shohat M., Halpern G. J., 2011). Мутации E148Q и V726A ассоциированы с относительно легким фенотипом (Bakkaloglu A., 2003; Саркисян Т. Ф. и др., 2007). Больные периодической болезнью, гомозиготные по мутации E148Q гена MEFV имеют, как правило, более гетерогенную клиническую картину и обязательно нуждаются в лечении колхицином (Topaloglu R. et al., 2005). Кроме того, встречаются гомозиготы и компаунд-гетерозиготы по E148Q с бессимптомным носительством, исключая вариант M694V/E148Q. Полученные данные могут свидетельствовать о пониженной пенетрантности этой мутации, что способствует ее широкому распространению (Shohat M., Halpern G. J., 2011). У бессимптомных носителей встречаются мутации P369S, M694I, F479L и R42W в гетерозиготном и компаунд-гетерозиготном состояниях и ассоциированы с «мягким» фенотипом. Предполагается, что эти мутации также имеют низкую пенетрантность.

Читайте также  Первая помощь при гипертоническом кризе алгоритм действий медсестры

Наиболее часто периодическая болезнь встречается у народов Средиземноморья (евреи, армяне, арабы, турки), однако заболевание получило широкое распространение вследствие межконтинентальных путешествий в двадцатом веке (Allen J. N. et al., 2003; Bakkaloglu A., 2003; Саркисян Т. Ф. и др., 2007). В разных популяциях мутации гена MEFV вcтречаются с разной частотой: среди турков, а также у евреев-ашкенази, частота носительства мутаций гена MEFV составляет 1:5; среди евреев, проживающих на севере Африки — варьирует от 1:5 до 1:10 (Bakkaloglu A., 2003). Согласно исследованиям Т. Ф. Саркисян и соавт. (2007), частота носительства мутаций гена MEFV среди населения республики Армения — 1:5. В Ростовской области армяне составляют значительную часть населения, но частота мутаций гена MEFV для данного региона не изучена.

Цель исследования

В связи с этим, целью данной работы было изучение спектра и частот распространения мутаций в гене MEFV среди армян и русского населения Ростовской области.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 105 жителей Ростовской области с диагнозом периодическая болезнь и имеющие родственников с данным заболеванием. Среди пациентов было 53 женщины и 52 мужчины в возрасте от 4 до 88 лет. Все пациенты подписали информированное согласие об участии в исследовании.

Материалом для исследования послужили образцы крови. Для выделения ДНК из крови использовали фенол-хлороформный метод: секвенирование экзона 10 гена MEFV было выполнено на автоматическом восьми-капиллярном генетический анализаторе ABI PRISM 3500 (Applied Biosystems).

При оценке соответствия данных исследуемых выборок применяли критерий χ 2 . Определение частот аллелей и генотипов проводили с помощью закона Харди-Вайнберга. Статистический анализ проводили с помощью критерия Стьюдента. Для сравнительного анализа трех возрастных групп определяли доверительный интервал доли (Гланц С., 1999).

Результаты и обсуждение

Анализ результатов секвенирования экзона 10 гена MEFV в. 105 исследуемых образцах показал, что у 38 пациентов с диагнозом периодическая болезнь мутаций в экзоне 10 гена MEFV не обнаружено. У 67 пациентов выявлено 6 мутаций в экзоне 10 гена MEFV (рисунок 1).

Рисунок 1 — Спектр мутаций в экзоне 10 гена MEFV среди жителей Ростовской области

98,5 % больных периодической болезнью имеют хотя бы одну четырех наиболее часто встречающихся мутаций — M694V, V726A, M680I, R761H.

Среди пациентов с мутациями в гене MEFV было 38 мужчин (57 %) и 29 женщин (43 %), но эти различия статистически не значимы (p>0,05). Среди всех носителей мутации M694V 61,5 % — мужчины. Среди носителей мутации V726A также незначительно преобладают мужчины — 60 %. Мутация M680I распределена практически равномерно среди больных мужского и женского пола — 56,25 % у мужчин. Мутация R761H в исследуемой группе встретилась только у четверых пациентов — двое мужчин и две женщины. Оставшиеся две мутации A744S и K695R встретились по одному разу, у женщин. Мутации среди мужчин и женщин распределены практически равномерно, однако есть данные о неполной пенетрантности мутантных генотипов у женщин (Sarkisian T. et al., 2005).

Далее был проведен анализ спектра мутаций у жителей Ростовской области по возрастным группам: первая возрастная группа — до 1969 года рождения включительно (10 чел.); вторая возрастная группа — 1970–1999 года рождения (37 чел.); третья возрастная группа — после 2000 года рождения включительно (20 чел.) (рисунок 2).

Рисунок 2 — Частота регистрации мутаций среди жителей Ростовской области, для которых было проведено секвенирование экзона 10 гена MEFV, по возрастным группам

По представленным на рисунке 2 данным видно, что независимо от года рождения преобладает мутация M694V. Частота данной мутации в разных возрастных группах колеблется от 60 % до 95 %. На втором месте по частоте встречаемости находится мутация V726A. Однако в динамике, с течением времени, прослеживается сокращение частоты ее встречаемости (с 40 % у людей до 1969 г. р. до 15 % у детей после 2000 г. р.). Третья наиболее часто регистрируемая мутация M680I варьирует в пределах 15—29,7 % по частоте встречаемости среди населения Ростовской области. Мутация R761H регистрируется у небольшой части населения. За последние годы частота ее регистрации сократилась с 20 % до 5 %. Однако, она присутствует в популяции, поэтому ее также можно отнести к мутациям, характерным для жителей Ростовской области.

Среди пациентов с мутациями в гене MEFV (67 человек) был проведен анализ их генотипов. Чаще всего встречаются пациенты с мутациями в состоянии компаунд-гетерозигот — 41,79 %. Пациенты с мутациями гена MEFV в гомо- и гетерозиготном состоянии встречаются с практически одинаковой частотой — 29,85 % и 28,36 % соответственно (таблица 1). Таким образом, 71,64 % больных периодической болезнью, проживающих в Ростовской области, имеют две мутантные аллели в экзоне 10 гена MEFV. Похожие данные приводятся для жителей Республики Армения — 74,8 % (Sarkisian T. et al., 2005).

Таблица 1 — Количество зарегистрированных на территории Ростовской области больных периодической болезнью с различными генотипами по гену MEFV

Преимущество гетерозигот

Мутации двойного назначения

Довольно часто причиной бесплодия как у мужчин, так и у женщин, оказываются мутации. Интуитивно не вполне понятно, почему они существуют, да еще и в заметном количестве. Логично было бы предположить, что давление естественного отбора, особенно сильное в этой области, должно бы эффективно расправляться с такими мутациями. Но этого не происходит. На причины этого проливает свет исследование ученых из израильского Института Вейцмана Шмуэля Петроковски (Shmuel Pietrokovski) и Морана Гершони (Moran Gershoni). Они предложили математическую модель, которая продемонстрировала, что, если мутация в каком-либо гене вредит только представителям какого-то одного пола, то такая мутация будет встречаться в два раза чаще, чем похожая по вредности мутация, приносящая вред представителям обоих полов (Reduced selection and accumulation of deleterious mutations in genes exclusively expressed in men, Nature Communications, 2014).

Почему вообще мутации, вызывающие серьезные, проявляющиеся еще в детстве заболевания, но торопятся полностью исчезнуть?

Допустим, некоторые из них до недавнего времени циркулировали в малочисленных замкнутых популяциях. Так, например, ряд редких генетических заболеваний относительно часто встречается среди евреев-ашкеназов. Но не все же?

Иногда оказывается так, что вредная для кого-нибудь мутация кому-нибудь полезна.

Группа таких случаев объединена под названием «преимущество гетерозигот». В таких случаях рецессивная мутация у гомозигот (организмы с двумя копиями мутантного гена) вызывает болезнь, а гетерозиготам (организмам с одной копией мутантного гена) позволяет лучше приспособиться к условиям жизни. У людей речь идет, как правило, о лучшей переносимости инфекционных заболеваний. Серповидно-клеточная анемия и бета-талассемия – довольно тяжелые болезни крови, вызываемые мутациями в гене, кодирующем одну из субчастиц молекулы гемоглобина. Серповидно-клеточная анемия распространена в Африке, где до сих пор очень высока заболеваемость малярией. Ареалы распространения малярии и серповидно-клеточной анемии довольно точно совпадают. Оказалось, что наличие одной копии гена серповидно-клеточной анемии защищает носителя от малярии, и от анемии такой человек тоже не страдает. Бета-талассемия встречается реже, распространена в Средиземноморье, в областях, которые тоже раньше страдали от малярии. По-видимому, гомозиготы также были устойчивы к малярии.

Читайте также  Давление у детей 12 лет норма


Обычный и серповидный эритроциты (Wellcome Images)

Есть теория, согласно которой мутация, вызывающая в гомозиготном состоянии муковисцидоз, в гетерозиготном защищала носителя от какого-нибудь инфекционного заболевания. Выдвигались гипотезы относительно холеры, желудочно-кишечных инфекций, туберкулеза, брюшного тифа.

А бывает еще и так, что генетические вариации, снижающие фертильность одного из полов, способствуют росту фертильности другого. Широкий резонанс получило исследование итальянских ученых, опубликованное в PLOS One и посвященное генетической природе гомосексуализма. К моменту публикации этой работы уже существовал ряд свидетельств в пользу того, что гомосексуализм имеет генетическую природу, но конкретные гены не были идентифицированы. При этом было непонятно, почему соответствующий ген не покинул популяцию под давлением отбора. Авторы заметили, что родственницы гомосексуалистов достоверно чаще имеют большее число детей. Они построили математическую модель, которая подтвердила подозрения: все выглядит так, как будто существует вариант гена (или генов), вызывающий у мужчин предрасположенность к гомосексуализму, но повышающий фертильность женщин. О природе этих генов пока ничего не известно.

Несимметричное влияние на мужчин и женщин варианта какого-либо гена приводит к тому, что механизмы эволюции таких генов несколько отличаются. Этим отличиям и посвящена работа Гершони и Петроковски. Они рассматривали мутации, приводящие к полному выключению генов, работающих только у мужчин, и работающих у обоих полов. Сначала они построили математическую модель, которая показала, что мутации, затрагивающие «мужские» гены, должны встречаться в два раза чаще, чем мутации, затрагивающие «общие» гены. Когда обладательницей неудачного варианта гена является женщина, давление отбора на него не действует, а по женской линии вариант вообще может передаваться сколько угодно, оставаясь незамеченным. Затем ученые решили проверить свою догадку экспериментально. Основываясь на данных общедоступных генетических библиотек, они выбрали 95 генов, особенно активных в яичках. Правильная работа большинства этих генов необходима для появления потомства, а существенные мутации в них приводят к стерильности. Частота мутаций в этих и в контрольных (общих для мужчин и женщин) генах была проанализирована на материале «1000 геномов» Данные теоретической модели подтвердились. Несмотря на тяжелые эффекты рассматриваемых мутаций, они встречались в два раза чаще, чем мутации, общие для мужчин и женщин.

Возможно, благодаря такому новому пониманию со временем удастся объяснить, почему частота определенных болезней значительно различается у мужчин и женщин.